01/09/2017

Coneixem-nos! _ Genètica i Epigenètica

Càpsula IV

 

 

Què és l'epigenètica?


 

L’epigenètica té un paper fonamental en el desenvolupament embrionari, ja que permet l’activació dels gens específics de cada tipus cel·lular així com el silenciament d’aquells gens que pertanyen a un altre tipus cel·lular. D’aquesta manera s’aconsegueix que cada cèl·lula, faci la funció que li correspon.

Totes les cèl·lules del nostre organisme contenen els mateixos gens, per tant, com és possible que tenint els mateixos gens cada cèl·lula s’especialitzi a fer funcions tant diferents? La resposta a aquesta pregunta està en com s’utilitzen els gens d’aquestes cèl·lules.

Cal tenir present que els mecanismes epigenètics impliquen el control de l’activitat dels gens continguts en l’ADN de manera “externa”, és a dir, que produeixen canvis en l’expressió dels gens que no estan codificats en la seqüència d’aquestos. Aquests canvis impliquen que un gen s’activi o es desactivi en funció de les necessitats.

En el cas de la neurogènesi per exemple, els gens encarregats de dur-la a terme es troben inhibits o silenciats a les seves cèl·lules precursores, pel que fan falta certs mecanismes que eliminin aquesta inhibició dels gens encarregats per tal d’iniciar-la.

Es creu que alguns mecanismes com l’empremta de gens, que suposa el silenciament permanent d’un al·lel[1] amb objecte de que predomini l’herència procedent del pare o de la mare, té un paper fonamental en el desenvolupament del cervell. Així, el gen de la necdina, que regula la quiescència[2] neuronal, es troba empremtat (la seva expressió depèn de l’al·lel del pare)  i per tant regulat epigenèticament.

La gliogènesi també depèn de mecanismes epigenètics que permetin la transició neurona - glia.

Els processos epigenètics poden, a part de regular la diferenciació cel·lular, intervenir en el desenvolupament neuroendocrí, com la sexificació del cervell durant el període perinatal, activant o silenciant el gen del receptor de 17β estradiol (estrògens).

 

 

Què són els principals mecanismes de regulació epigenètica?


 

Els principals mecanismes de regulació epigenètica són:

  • Metilació[3]de les illes CpG[4]: les illes CpG, Es troben properes als promotors del 70% dels gens humans - aproximadament un 40% en la resta de mamífers -, el que permet augmentar moltíssim la possibilitat de regulació de la expressió dels gens. Tot i això només representen l’1% del total del genoma. La seva metilació implica el silenciament del gen. Un dels exemples més importants és la inactivació del cromosoma X en mamífers femenins, on a l’inici del desenvolupament un dels dos cromosomes X s’inactiva per no tenir dues còpies de material genètic actives.
  • Modificació post-traduccional d’histones[5]: les histones són proteïnes que contenen dues terminacions o extrems. De forma normal, la histona recobreix l’ADN fent-lo inaccessible a ser transcrit, però mitjançant un procés d’acetilació[6] en un dels seus extrems es produeix l’obertura de la cromatina permetent la transcripció del gen. Tanmateix, les histones també es modifiquen per processos de metilació o desmetilació, activant o silenciant l’expressió dels gens.
  • Regulació dels sRNA[7]: existeixen tres tipus de sRNA – miRNA, siRNA i piRNA- que intervenen en fenòmens de silenciament de gens, el més conegut és el siRNA[8], ja que s’utilitzen experimentalment. El funcionament d’aquestes molècules es basa en la inactivació de RNA missatger, el qual seria llegit per crear determinades proteïnes. Es creu que quests sRNA s’activen en moments molt concrets del desenvolupament per regular l’expressió d’alguns gens.

 

 

La regulació epigenètica de la neurogènesi


 

Com hem mencionat al principi d’aquest capítol, els gens de la neurogènesi es troben inhibits de bon principi. Això és degut a que cal evitar que aquest mecanisme es trobi actiu i es produeixi una diferenciació cel·lular a teixit neural – neuroepiteli – de manera descontrolada. Aquest procés de diferenciació cel·lular s’inicia ben al principi del desenvolupament, quan es crea la placa neural. Durant la formació del tub neural, que implica el plegament d’aquesta placa neural prèvia, és quan esdevé la primera diferenciació dels precursors neurals[9] que donaran lloc als neuroblasts -neurones- o als espongioblasts –glia-. Això fa que aquestes cèl·lules quedin situades a l’exterior del tub neural formant la cresta neural, que donaran lloc al SNP. La resta de cèl·lules que formen el tub neural segueixen un altre camí, formant el SNC.

 

 

 La neurogènesi s’inicia amb l’activació dels gens Mash i Da, que són els responsables de la diferenciació de l’ectoderma en neuroepiteli, és a dir, fomenten la diferenciació de les cèl·lules del teixit neural i inhibeixen que se’n formin de teixit ectodèrmic com la pell per exemple. Tanmateix hi ha una altra sèrie de gens que fan tot el contrari – Notch, Dl, Hes, etc. -. El que és cabdal és el moment en que actuen cadascun d’aquests gens.

La primera etapa doncs consisteix en l’expressió d’aquest gen Mash, fomentant el creixement de neuroepiteli - fomenten la diferenciació de les cèl·lules en neuroblasts, precursors de les neurones- . Arriba un moment en que el gen Mash es sobre expressa, activant el gen Dl  i Hes que inhibeixen la neurogènesi. Això és de gran importància per tal de delimitar la zona de creixement neural de la resta.

Epigenètica del desenvolupament neural al llarg de les diferents etapes evolutives:

Existeixen altres mecanismes diferents pels quals es poden produir canvis epigenètics al nostre organisme, al llarg de la nostra vida, des de l’etapa embrionària fins a l’adultesa i concretament a escala neural. Entre aquest mecanismes, destacarem els més rellevants, com són l’alimentació, el son, l’estrès, l’exercici físic i el consum de substàncies tòxiques[10].

 

 

[1] Un al·lel és la variant que pot tenir un mateix gen (del pare o de la mare) i que implica que es pugui manifestar un o altre.

[2] Correspon a la fase G0 de divisió cel·lular o estat de repòs cel·lular, en el que la cèl·lula no es prepara activament per a la seva divisió.

[3] Addició d’un grup metil (-CH3) a una molècula.

[4] Són zones de l’ADN d’entre 300 i 3000 parells de bases amb alt contingut en citosina i guanina sensibles de ser metilades en la citosina. Recordem que l’ADN està format per cadenes unides de quatre nucleòtids diferents: l’adenina, la citosina, la guanina i la timina.

[5] Les histones són proteïnes que fan la funció de formar nucleosomes –grups de 8 histones- on s’hi enrotlla l’ADN per a compactar-se .

[6] Addició d’un grup acetil (-COCH3) a una molècula.

[7] Els sRNA (small RNA) són petits RNA (d’entre 20-25 parells de bases) no codificants de doble cadena que actuen com a RNA d’interferència, silenciant la traducció de proteïnes especifiques.

https://www.youtube.com/watch?v=cK-OGB1_ELE

[8] Small interference RNA.

[9] Cèl·lules mare o pluripotencials.

[10] D’aquests mecanismen en parlarem abastament en els apartats 2, 3 i 4 del capítol Neurociència i educació.

 

Bibliografia


 

  • M. Medina Jiménez. (2010). Epigenética del desarrollo cerebral. La nueva frontera de la Neuroendocrinología. Real Academia Nacional de Farmacia. Madrid, España.

RNA interference (RNAi): by Nature Video

Comentaris